De nanofabriekjes komen er aan
Een interview over de belofte van synthetische biologie met Stef van Grieken van Cradle.bio
“I predict that the domestication of biotechnology will dominate our lives during the next fifty years at least as much as the domestication of computers has dominated our lives during the previous fifty years.”
- Freeman Dyson, Our Biotech Future (2007)
Laten we er maar geen doekjes om winden: met de industriële revolutie — die bijna drie eeuwen geleden begon — heeft de mensheid eigenlijk de verkeerde afslag genomen. In onze zoektocht naar welvaart hebben we de botte bijl gekozen: met fossiele brandstoffen en door te hameren, smelten, persen, kraken, raffineren en destilleren forceren we met brute kracht atomen en moleculen tot ze de vorm hebben aangenomen die wij willen. Rijkdom en welvaart heeft dit wel gebracht — maar niet voor iedereen en tegen een enorme prijs: luchtvervuiling en klimaatverandering en plastic vervuiling en ga zo maar door.
Maar er is nóg een manier om schandalig welvarend te worden als mensheid zónder al deze nadelen: met biotechnologie. Cellen zijn de fabriekjes die de natuur over miljarden jaren heeft geperfectioneerd. Het enige dat wij als mensen hoeven te doen is ze subtiel aanpassen aan onze doelen. Op die manier kunnen we alles maken wat we willen: van materialen tot chemicaliën tot eten. Synthetische biologie (synbio) is veel eleganter en efficiënter en schoner dan waar we nu mee bezig zijn in de Botlek en Pernis. Synbio kan gebruik maken van afvalstromen of van CO2 uit de lucht, het werkt op kamertemperatuur en het produceert nauwelijks afval. Het zou niets minder zijn dan de tweede industriële revolutie.
Stef van Grieken wil de synbio-revolutie bespoedigen. Dat klinkt ambitieus en dat is het ook. Hij bouwt nu zelf het nieuwe gereedschap waarmee andere startups cellen beter kunnen programmeren. Zijn bedrijf heet Cradle.bio en is gevestigd is in Zürich en Delft. Toen hij even in Amsterdam was, spraken we over de belofte van synbio en de missie van Cradle.bio. (Het gesprek is ingekort en bewerkt voor leesbaarheid. Voor de volledige ervaring moet je je om de twee zinnen een bulderende lach van Stef er bij denken.)
“Mijn laatste baan was bij Google research and machine intelligence. Ik was verantwoordelijk voor de infrastructuur en software tools voor machine learning. Maar op een gegeven moment dacht ik: wat voor nuttige dingen zou je nog meer kunnen doen met Machine Learning? Ik was er wel klaar mee om Machine Learning te gebruiken om mensen op meer advertenties te laten klikken. De elegantie van synbio trok me aan omdat het zoveel problemen tegelijk kan oplossen. Als grondstof kan je CO2 uit de lucht gebruiken, en je kan allerlei processen veel goedkoper en schoner kan maken dan we nu doen.”
De eeuw van synbio
Stef: “Synthetische biologie, synbio, kan in potentie groter zijn dan de computerrevolutie. Ga maar na: als je biologie kan herprogrammeren, kun je organische dingen om ons heen elegant gaan produceren: materialen, chemicaliën, brandstoffen, eten.
“Maar het staat nog in de kinderschoenen. Vooralsnog loont synbio met name voor producten met hoge marges zoals medicijnproductie. De uitdaging is om het toegankelijk te maken voor producenten die ding in bulk maken en die niet zo duur verkocht kunnen worden als medicijnen. Het eerste dat zal gaan gebeuren is precisiefermentatie, waarmee bijvoorbeeld melkeiwitten en chemicaliën gemaakt gaan worden.”
Van petrochemisch naar microbieel
“De huidige petrochemische industrie springt heel verkwistend om met energie en materiaal. De meeste moleculen vinden elkaar niet leuk, dus als je ze wil laten katalyseren (een verbinding laten aangaan) moet je ze heel heet maken of onder grote druk zetten. Dit kost niet alleen ontzettend veel energie, maar omdat je vaak meer van het een nodig hebt dan het ander blijf je zitten met restproducten.
“De natuur kan de meeste chemie zelf al, gewoon op kamertemperatuur en zonder giftige bijproducten. Overigens beginnen bedrijven dit al in de praktijk te brengen. Neem een bedrijf als Solugen, die maken o.a. waterzuiveringschemicaliën met precisie-fermentatie. Ze hebben een microbe gecultiveerd die een enzym uitscheidt. Hun enige inputs voor het productieproces zijn water, CO2 en suiker — en hoppa, daar komen waterzuiveringsenzymen uit. In tegenstelling tot de petrochemische industrie die dit soort enzymen ook maakt, gaat er bij Solugen CO2 uit de lucht in hun productie. Uiteindelijk voorspel ik dat de meeste producten die nu petrochemisch gemaakt worden, vervangen worden door synbiovarianten. Bye bye petrochemicals!
“Een ander mooi voorbeeld is Perfect Day, dat met schimmels melkeiwit maakt. Met melkeiwitten kan je melk maken en dan heb je geen koe meer nodig. Schimmels vinden het fijn om eiwitten af te scheiden. Op deze manier kun je zuivel maken met maar 3% van de broeikasgassen, 1% van het watergebruik, en 40% van het energie en een minimaal landgebruik ten opzichte van de koe.”
De wet van Moore
“Het lezen van DNA is supergoedkoop geworden: minder dan duizend euro voor het volledige menselijke genoom. Oorspronkelijk kostte dat miljoenen dollars. Ook het schrijven van biologie wordt goedkoper. Net als bij microchips wordt zowel het lezen als schrijven van DNA snel goedkoper. Onze verwachting is dat het zo goedkoop gaat worden dat je laagdrempelig kan bouwen en experimenteren met biologie.”
Buitenaardse programmeertaal
“Je zou DNA kunnen zien als een buitenaardse programmeertaal die we slecht begrijpen. Er is nog geen hogere orde programmeertaal zoals Python of Javascript die voor mensen te begrijpen is. Van slechts een fractie van het DNA weten we waar het überhaupt toe dient. De kunst is hoe je kunt voorspellen wat er gebeurt als je een bepaalde sequentie in een organisme stopt. Dan kan je veel gerichter aanpassingen maken.”
Machine Learning als oplossing
“Biologen die nu DNA programmeren zijn superspecialisten die een beetje lijken op Neo uit The Matrix, die lezen direct de programmeertaal van de natuur. Ze kunnen op basis van zo’n DNA-sequentie gokken welke kleine wijzigingen zal leiden tot andere eigenschappen. Ze kijken daarbij met een schuin oog naar wat er al veilig gedaan is door de evolutie. Maar alsnog werkt al gauw 98% van hun code niet in het laboratorium. DNA programmeren is nu ontdankbaar werk. Mensenwerk is hier niet schaalbaar en maakt het duur.
“We willen voornamelijk machine learning gebruiken om dit vertaalprobleem van mensen naar biologie op te lossen. Ons doel is om DNA veel makkelijker programmeerbaar te maken. We zoeken nog naar de juiste analogie, maar het is eigenlijk een zoekprobleem dat we willen oplossen: je moet kunnen zoeken met specifieke opdrachten om een cel de eigenschap te geven die je wil. Machine learning doet dit heel goed: 80% van de papers waarin biologie en machine learning gecombineerd werden zijn in het laatste jaar geschreven.”
Fabriekjes optimaliseren
“Je kan een cel zien als een klein fabriekje dat je kan tweaken. Kijk maar naar bier brouwen, daar gooien we een gistcel in water met koolhydraten, de gist zet die suikers om in alcohol en wij mensen worden daar weer blij van.
“Stel nu: je wil een gist wil gebruiken om palmolie te maken. In Nederland is Nopalm Ingredients hier mee bezig. In plaats van regenwoud om te hakken willen ze palmolie lokaal produceren. Net als bij bier is suiker de input. Je pakt een pathway — een fabriekslijntje in de cel — en nu selecteer je op omzetting van suiker naar palmolie. Dat doe je in veel experimentele rondes. Iedere keer maak je kleine aanpassing aan het genoom. Eerst ga je eens kijken: hoe doet een palm dat eigenlijk, suiker omzetten in olie? En dan vind je het DNA dat te maken heeft met het produceren van palmolie. En die ga je proberen in de gist te plaatsen. In vele rondes kom je van een prototype naar een cel die lekker veel olie maakt. Dat kost zo’n 100-300 gistkandidaten per ronde. Maar dat is allemaal nog kostbaar, want je moet nog de hele tijd nadenken welke aanpassingen je wil maken in het DNA. Wij denken dat Machine Learning kan helpen om dit trial-and-errorproces veel sneller te laten verlopen.
“Wij willen het ontwerp van nieuwe fabriekslijntjes fundamenteel goedkoper maken. Dan kost het veel minder om een werkend prototype van een biobased gebaseerd product te maken. Dat betekent niet alleen dat er meer vraag komt naar ons product, maar we hopen zo ook een golf aan nieuwe synbio-startups mogelijk te maken. “Synbio” wordt dat een startup-categorie zoals “software-as-a-service” dat vandaag is geworden door goedkoop internet en rekenkracht.”
Nederland fermentatieland
“Ik zou het fantastisch vinden als fermentatie een opleiding wordt naast landbouw/tuinbouw, dat het op die manier superdemocratisch en lokaal gaat worden, een beetje zoals de microbierbrouwerijen nu. Reststromen kunnen we gaan gebruiken als input voor fermenatie. Je kunt de Unileverfabriek bij wijze van spreken laten draaien op de bananenschillen van de Nederlanders.
“Het mooie aan fermentatie is dat het flexibeler is dan de chemische industrie. Daar kan iedere fabriek maar een kunstje. Bij synbio kan je bij wijze van spreken een ander organisme in het vat gooien en het werkt gewoon. De overeenkomsten tussen de micro-organismen zijn veel groter dan in de huidige chemie. Suikers zijn vaak de bron.”
Slechte mensen
“Als het ontwerpen van nieuwe biologische processen goedkoop en makkelijk wordt moet je er rekening mee houden dat sommige mensen er gekke dingen mee willen doen. Je moet goed nadenken wat toestaat en wat je wil controleren. Eiwitten maken is niet zo gevaarlijk, want ze repliceren niet. Maar als iemand ineens met een virus wil werken willen we je graag even in de ogen kijken. Dat gebeurt ook al. Je kan zelfs automatisch een virusscan doen om te controleren of je gebruikers niet met de verkeerde dingen aan de slag gaan.”
Natuurlijk
“Genetische modificatie van bijvoorbeeld planten is in Europa verboden. Nadenken over gerichte mutaties aanbrengen mag niet. Genetische modificatie wordt als “niet natuurlijk” bestempeld. Maar random mutaties veroorzaken in planten mag wèl. Met UV licht zijn zaadveredelaars de hele dag DNA aan het kapotstralen en zo veroorzaken ze af en toe een interessante nieuwe variant. Dit verschil in behandeling tussen gerichte en willekeurige mutaties vind ik heel krom.
“Wat ik soms lastig vind: als je kijkt hoe een plofkip er tegenwoordig uitziet, die groeit zo hard dat-ie na een paar weken nauwelijks nog kan lopen. We hebben een belachelijke selectiedruk toegepast op die dieren, als je die in de natuur zet gaan ze direct dood. In hoeverre is dat nog ‘natuurlijk’ vraag ik me dan af. Volgens mij biedt genetische modificatie vooral kansen. In de VS wordt GMO-mais al tientallen jaren verkocht. Het echte gevaar zit eerder in het massale gebruik van pesticiden.
“Ondertussen is er al zoveel genetisch aangepast dat mensen gewoon gebruiken. Denk aan de productie van insuline voor diabetespatiënten. Maar ook de meeste wasmiddelen zijn enzymatisch van aard en worden gemaakt met fermentatie. Enzymen zijn heel goed in vetten afbreken. Daar hoor je activisten niet over klagen."
“Het lijkt een beetje op de discussie over kernenergie. Ja, die reactoren uit de jaren zestig waren een slecht idee. Inmiddels weten we beter hoe je reactoren passief veilig kan maken, bijvoorbeeld door thoriumreactoren waarbij de de atoomsplitsing automatisch stopt als de stroom uitvalt. Maar nog steeds roepen mensen: ‘spannend’.”
Onderwijs
“De muur tussen academie en bedrijven en startups in Nederland is niet heel poreus, dat is jammer. In de CAO van de universiteit staat dat alleen onderwijs of onderzoek gewaardeerd wordt. Door iets met startups te doen help je je carrière in de academische wereld niet vooruit. En over intellectueel eigendom zijn universiteiten in Nederland heel strikt: stel je voor dat iemand rijk wordt! Je moet dus weg bij de universiteit als je een startup wil beginnen, maar je kan niet je vette onderzoek meenemen. Aan dat intellectueel eigendom houden universiteiten vast. Maar het resultaat is dat het die kennis niet gebruikt wordt. Om deze reden zijn wij als Cradle.bio helaas gedwongen om met Amerikaanse universiteiten samen te werken.”
De Europese kans
“Hoe zorg je dat harde tech in Europa blijft? Qua wetenschappelijke citeringen komt 60% van de meest geciteerde papers over Machine Learning uit Europa maar het aantal startups is slechts een fractie daarvan. Veel deep tech onderzoek gebeurt in Europa maar er zijn vervolgens weinig Europese bedrijven die heel groot worden — het zijn vooral Amerikaanse en Chinese bedrijven die dat doen op basis van Europees onderzoek.
“Europa kán nog voorop gaan lopen met synbio. We hebben grote spelers als DSM en BASF. Met kunstmatige intelligentie kunnen we al lang niet meer winnen — die race is gelopen. We moeten mikken op waar de bal naar toe gaat. In synbio kan Europa groot worden. Maar dan moeten we de hele keten leren beheersen: software, goedkoop dna maken, het fermentatieproces, op schaal grote fermentatievaten bouwen.
“Als je een winnaar wilt zijn in een technologie, moet je er vol voor gaan. Nu heeft Nederland onlangs 60 miljoen beloofd voor fermentatie en kweekvlees, maar dat is toch veel te weinig? We moeten echt veel groter gaan denken over deze technologie.”